Inclisiran: mecanismo de acción, eficacia y seguridad en el tratamiento de la hipercolesterolemia

La hiperlipidemia, caracterizada por niveles elevados de lípidos en sangre, es un factor de riesgo mayor para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La reducción del colesterol LDL (c-LDL) es crucial para disminuir este riesgo y mejorar el pronóstico cardiovascular. En este contexto, el inclisiran emerge como una nueva opción terapéutica con un novedoso mecanismo de acción.

La necesidad de nuevas opciones terapéuticas

Las enfermedades cardiometabólicas representan una causa significativa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. En Colombia, las enfermedades isquémicas del corazón, la enfermedad cerebrovascular, la hipertensión y la diabetes mellitus son problemas de salud pública importantes. La necesidad de nuevas estrategias para la prevención y el tratamiento de estos padecimientos es evidente, especialmente considerando la elevada prevalencia de factores de riesgo modificables como el colesterol elevado.

Las tutorials clínicas recomiendan modificaciones en el estilo de vida y el uso de estatinas como primera línea de tratamiento para la dislipidemia. Sin embargo, en muchos pacientes, el objetivo terapéutico de reducción de c-LDL no se alcanza con las estatinas solas. Esto ha llevado al desarrollo de nuevas terapias, incluyendo el ezetimibe, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), el ácido bempedoico y el ácido etil-eicosapentanoico (EPA). El inclisiran representa una alternativa prometedora en este escenario.

Anticuerpos monoclonales inhibidores de la PCSK9: Un contexto previo

La PCSK9 es una proteína hepática que regula el metabolismo del c-LDL. Los anticuerpos monoclonales (MAbs) inhibidores de la PCSK9, como el alirocumab y el evolocumab, se han mostrado efectivos en la reducción del c-LDL. Sin embargo, requieren administración frecuente (cada dos semanas o mensualmente), lo que puede afectar la adherencia al tratamiento.

Mecanismo de acción del inclisiran: Silenciamiento génico mediante ARNip

El inclisiran es un ARN pequeño de interferencia (ARNip) químicamente modificado. Su mecanismo de acción se basa en el silenciamiento de la expresión génica de la PCSK9 en el hígado. El inclisiran, conjugado con N-acetilgalactosamina (GalNAc), es captado rápidamente por los hepatocitos. Una vez dentro de la célula, el ARNip se une al ARN mensajero (ARNm) de la PCSK9, induciendo su degradación. Esto lleva a una reducción sostenida en la producción de PCSK9, lo que aumenta la cantidad de receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos y, en consecuencia, una mayor captación de c-LDL de la sangre. Este mecanismo de acción permite una reducción duradera de los niveles de c-LDL con una infrecuente administración (dos o tres veces al año).

A diferencia de los MAbs, que inhiben la PCSK9 circulante, el inclisiran actúa directamente sobre la transcripción del gen, ofreciendo un mecanismo de acción más potente y duradero. Su mecanismo de acción se puede comparar con el de una "vacunación", dado su efecto prolongado.

Eficacia del inclisiran en la reducción de c-LDL

Numerosos ensayos clínicos (programa ORION) han demostrado la eficacia del inclisiran en la reducción del c-LDL en diversas poblaciones, incluyendo pacientes con alto riesgo cardiovascular, enfermedad cardiovascular establecida e hipercolesterolemia familiar (HF). Los resultados muestran reducciones significativas y sostenidas del c-LDL, superiores a las observadas con otras terapias no estatínicas. La eficacia del inclisiran se ha confirmado en pacientes con diferentes grados de hipercolesterolemia, incluyendo aquellos con HF heterocigota y homocigota.

La eficacia del inclisiran se mantiene a lo largo del tiempo, incluso con la administración infrecuente.

Seguridad y tolerabilidad del inclisiran

El inclisiran presenta un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable. Los eventos adversos más comunes son leves y transitorios, principalmente relacionados con el sitio de inyección (dolor, eritema). Los estudios a largo plazo no han mostrado un aumento en la incidencia de eventos adversos graves en comparación con el placebo.

Un metaanálisis comparó la seguridad del inclisiran con la de los MAbs inhibidores de la PCSKSe observó una mayor frecuencia de reacciones en el sitio de inyección con inclisiran, pero la incidencia de otros eventos adversos fue similar.

Comparación con otras terapias hipolipemiantes

El inclisiran ofrece ventajas significativas sobre otras terapias hipolipemiantes: su mecanismo de acción único permite una reducción sostenida del c-LDL con una administración infrecuente. Esto lo diferencia de las estatinas, el ezetimibe y los MAbs anti-PCSK9, que requieren administración más frecuente.

Esta ventaja en la frecuencia de administración puede mejorar la adherencia al tratamiento y, en consecuencia, la eficacia a largo plazo.

Conclusión

El inclisiran representa un avance significativo en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Su mecanismo de acción novedoso, su eficacia demostrada en la reducción del c-LDL y su perfil de seguridad favorable lo convierten en una opción prometedora para pacientes con alto riesgo cardiovascular o que no alcanzan los objetivos terapéuticos con otras terapias. Estudios a largo plazo son necesarios para evaluar completamente su impacto en los eventos cardiovasculares adversos.

Consultas habituales

¿Cómo se administra el inclisiran? El inclisiran se administra mediante inyección subcutánea.

¿Con qué frecuencia se administra el inclisiran? La administración es cada 6 meses.

¿Cuáles son los efectos secundarios del inclisiran? Los efectos secundarios más comunes son leves y transitorios, principalmente relacionados con el sitio de inyección.

¿El inclisiran es adecuado para todos los pacientes con hipercolesterolemia? No todos los pacientes son candidatos para el tratamiento con inclisiran. La decisión de administrarlo debe basarse en la evaluación individual del riesgo cardiovascular y la respuesta a otras terapias.